De vraag achter de vraag

Een paar jaar geleden zat ik op een mooie zondagmorgen in de trein van Leiden naar Rotterdam om de dierentuin daar te bezoeken. Toen schoot ineens een oudere dame me aan, en vroeg me of ik student was. Ik was toen AIO, dus ik zei nee, en de vrouw hobbelde weg. Toch bleef ik nog even nadenken over waarom ze de vraag had gesteld; wáárom zou een onbekende vrouw me vragen naar mijn educatieve status? Tot de passagier schuin tegenover me zei: "Ze wilde weten of je een kortingskaart had, dan kan ze goedkoper meereizen."

Toen mijn vader naast zijn baan als ziekenhuisapotheker één ochtend per week lesgaf aan een hogeschool in Amsterdam, en daar dus ook tentamens voor moest bedenken, benadrukte hij altijd dat de meeste van zijn studenten wel de vragen probeerden te beantwoorden, maar dat hij juist wilde dat ze nadachten over de vraag achter de vraag: waarom was de vraag gesteld? Als iemand je bijvoorbeeld vraagt bij welke dierenwinkel hij terecht kan voor puppies, kun je ook verwijzen naar een kennis van jou wiens hond juist een nest jonkies heeft gekregen. De vraag is weliswaar naar waar de dierenwinkel is, maar de vraag achter de vraag (of het verlangen achter de vraag) is: "Ik wil een hond", net zoals het verlangen achter de vraag van de vrouw in de trein was "ik wil geen boete krijgen omdat ik geen voordeelurenkaart bij me heb maar wel een goedkoop kaartje heb gekocht."

In de vorige aflevering had ik het over doelen, en dat het meestal zo moeilijk is tussen verschillende huizen, jongens of banen te kiezen omdat ze vaak moeilijk vergelijkbaar waren. Bij het ontwerpen van geneesmiddelen is het zo mogelijk nòg erger: een nieuw geneesmiddel moet goed oplosbaar zijn in water, het moet opgenomen kunnen worden door het lichaam, het mag niet te snel worden afgebroken door de lever, of uitgescheiden worden via de urine, het mag niet giftig zijn en het moet ook nog werken! Er zijn dus meerdere doelen, waar allemaal aan moet worden voldaan.

Nu hebben wetenschappers daar een methode voor ontwikkeld, die met een hippe Engelse term "multiple objective optimization" wordt genoemd, ofwel MOO. In het Nederlands betekent het natuurlijk gewoon "meerdere doelen optimaliseren". Optimaliseren is dan weer een complex woord dat betekent dat je de beste mogelijkheid wil vinden. Als je zegt "ik wil een optimaal salaris", is dat gewoon een onschuldig klinkende versie van "ik wil een zo hoog mogelijk salaris".

Het probleem met MOO is dat (net als in het dagelijks leven) het streven naar één doel het streven naar andere doelen kan tegenwerken. Zelfs voor de aantrekkelijkste man op aarde is het ontzettend moeilijk een vriendin te krijgen die professioneel fotomodel is, een doctorstitel heeft in de theoretische wiskunde, een eigen bedrijf heeft met duizenden werknemers en een miljardenomzet, nummer 1 op de wereld-tennisranglijst is en altijd zijn eten klaar heeft staan als hij na een lange, vermoeiende dag thuis komt. Geen enkele vrouw heeft zoveel tijd in de dag om in al die dingen uit te blinken.

Bij het ontwerpen van een geneesmiddel heb je vaak zulke problemen: soms heb je een stof die goed werkt in een reageerbuisje, maar niet door de darmen kan komen. Of een stof die wel door de darmen heenkan, maar te snel afgebroken wordt door de lever. En als je een stof aanpast (bijvoorbeeld, een paar atomen te vervangen zodat de stof minder giftig wordt) zie je vaak dat andere eigenschappen dan weer slechter worden, het werkt dan bijvoorbeeld minder sterk. Het is net als een deken die te heet gewassen is en daardoor te klein is geworden: als je het ding over je bovenlichaam trekt, worden je voeten koud, stop je je voeten onder de deken, dan is je romp weer onbedekt.

Als je verschillende potentiële geneesmiddelen met elkaar gaat vergelijken krijg je dus een grafiek als deze

In de grafiek hierboven wil je minimale waarden hebben van twee functies (als het meer functies zijn, wordt het een drie-vier-vijf of zes-dimensionele afbeelding, afhankelijk van het aantal functies). Laten we in dit geval zeggen dat de X-as aangeeft hoe giftig een stof is, en de Y-as aangeeft hoe snel de stof wordt afgebroken door de lever. De stoffen rechts boven de rode lijn kun je weggooien: er zijn stoffen (namelijk, de donkerder gekleurde vakjes op de rode lijn) die zowel minder giftig zijn als minder snel afgebroken worden. Maar zelfs als je die stoffen weggooit, moet je nog steeds kiezen uit de negen andere stoffen. A is bijvoorbeeld minder giftig dan B, maar wordt wel sneller afgebroken. Maar B wordt weer langzamer afgebroken (wat goed is), maar is giftiger dan A (wat slecht is!) Wat erger is: in echt onderzoek heb je geen negen verschillende stoffen, maar honderden of duizenden verschillende stoffen die allemaal 'even goed' zijn. Hoe kun je dàn nog kiezen?

Sommige onderzoekers nemen dan gewoon de middelste stof. Anderen vermenigvuldigen de waarde van de ene eigenschap met één bepaald getal, en tellen dat op bij de waarde van de andere eigenschap (de waarde die wordt gekozen is er doorgaans een die de wetenschapper min of meer op zijn gevoel kiest). Maar hoe meer stoffen er zijn, en op hoe meer doelen je let, hoe moeilijker dat wordt. Hoe kun je een ècht goede beslissing nemen inplaats van maar wat te gokken? Dat kan alleen door terug te gaan naar, de vraag achter de vraag.

In het echte leven is de vraag achter de vraag helaas vaak ingewikkeld en abstract als het dieper gaat dan vrouwen die vragen of je student bent, of mensen met 'boekenclub'-T-shirts die op het station staan en je vragen of je weleens boeken leest (dat is eigenlijk natuurlijk irrelevant voor ze, wat hun betreft mag je hun boeken kopen zonder dat je er een letter van leest, je moet ze alleen kopen. De vraag achter de vraag is gewoon: "Zou u verplicht elke maand een laag-kwalitatief boek uit ons assortiment willen kopen?" Maar daar zouden mensen waarschijnlijk eerder 'nee' tegen zeggen). Ik bedoel, voor de belangrijke vragen (zoals: welke partner moet ik nemen) heb je vaak een antwoord dat je af kan leiden uit de biologie (namelijk: bij welke partner hebben mijn genen zich over honderd jaar optimaal verspreid), maar zo'n antwoord is vaak veel te complex om te berekenen en er zijn teveel onbekenden om gemakkelijk een keuze te maken bij bijvoorbeeld speeddating.

Gelukkig is het bij geneesmiddelontwikkeling makkelijker. De vraag achter de vraag is: welke van deze stoffen heeft de grootste kans een winstgevend geneesmiddel te worden? Al de doelen die ik boven heb genoemd (oplosbaarheid, werkzaamheid, veiligheid, enzovoorts) dienen alleen maar om het geneesmiddel zo goed mogelijk te maken. Natuurlijk is het een uitdaging om al die verschillende gegevens te verenigen in één model, maar als je het uiteindelijke doel voor ogen houdt kun je iets veel beters krijgen dan gewoon alles optellen en hopen dat het hoogste of het laagste getal het beste is.

Bij geneesmiddelontwerp zou je bijvoorbeeld kunnen onderzoeken als de oplosbaarheid van een molecuul laag is: hoeveel geneesmiddel-kandidaten met zo'n lage oplosbaarheid hebben het gered? En hoeveel hebben het niet gered? Werkzaamheid versus veiligheid kun je combineren als gegevens over hoe erg de bijwerkingen mogen zijn ten opzichte van de genezing van de kwaal (haaruitval is acceptabel bij een middel tegen kanker, maar niet bij een middel tegen verkoudheid). Kortom, als je het uiteindelijke doel, dat je een goed geneesmiddel wilt ontwikkelen, in de gaten houdt, kun je ineens wèl keuzes maken.

In het dagelijks leven zal het niet altijd zo gemakkelijk zijn te kiezen tussen banen, huizen, en dates. Maar dat kiezen soms moeilijk is moet ons niet verleiden dan maar 'makkelijke' keuzes te maken tussen vergelijkbare dingen, zoals beschreven in mijn vorige stuk. Immers, die makkelijke keuzes zijn lang niet altijd de beste keuzes. Een keuze tussen aardbeienijs en vanilleijs is niet iets om je het hoofd over te breken. Maar als je een ècht belangrijke keuze hebt, kan het zeker geen kwaad eens na te denken over ... de vraag achter de vraag.